Επέστρεψε στο αγρόκτημα της μητέρας του και εκεί άρχισε να επιδίδεται σε μελέτες. Βλέποντας ένα μήλο να πέφτει από μία μηλιά οδηγήθηκε σε σκέψεις κατέληξαν στη σύλληψη της έννοιας της βαρύτητας και την εν συνεχεία διατύπωση και απόδειξη του νόμου της παγκόσμιας έλξης. Ανακάλυψε τον απειροστικό λογισμό ο οποίος αποτέλεσε ένα σημαντικό μαθηματικό εργαλείο για την ανάπτυξη των θετικών επιστημών.
Ασχολήθηκε με τις εργασίες του Γαλιλαίου, τις οποίες επεξέτεινε διατυπώνοντας τους τρείς θεμελιώδεις νόμους της κίνησης των σωμάτων.
Ασχολήθηκε επίσης με την φύση του φωτός και απέδειξε ότι το λευκό φώς είναι σύνθετο, αποτελούμενο από όλα τα χρώματα του ουρανίου τόξου. Οι ανακοινώσεις του αυτές για το φώς τον έκαναν για πρώτη φορά γνωστό δημόσια, καθιερώνοντας τον ως μία επιστημονική διασημότητα. Επέστρεψε στο πανεπιστήμιο του Καίμπριτζ όπου ο καθηγητής του των μαθηματικών παραιτήθηκε για να παραχωρήσει την θέση του στον Νεύτωνα ο οποίος διορίστηκε λουκασιανός καθηγητής των μαθηματικών, θέση την οποία διατήρησε για 28 χρόνια. Το 1672, σε ηλικία 30 ετών εξελέγη μέλος της Βασιλικής Εταιρίας, όπου έκανε την πρώτη στον κόσμο επίδειξη κατοπτρικού τηλεσκοπίου, το οποίο κατασκεύασε μόνος του και το οποίο φυλάσσεται μέχρι σήμερα στη βιβλιοθήκη της ετιαρίας. Σε ηλικία 42 ετών άρχισε να γράφει το έργο που θεωρείται ως η σημαντικότερη επιστημονική πραγματεία που γράφτηκε ποτέ, το Principia Mathematica Philosophie Naturalis (Μαθηματικές Αρχές της Φυσικής Φιλοσοφίας). Το έγραψε στη Λατινική γλώσσα, το ολοκλήρωσε σε 18 μήνες και παρουσιάστηκε τυπωμένο το 1687. Εκδόθηκε για πρώτη φορά στην Αγγλική γλώσσα το 1729, δύο χρόνια μετά τον θανατό του. Η απάντησή του στην ερώτηση πως μπόρεσε και έκανε τόσες πολλές ανακαλύψεις, ήταν ότι οι λύσεις των προβλημάτων δεν του έρχονταν με ξαφνική έμπνευση αλλά ύστερα από συνεχή, μακρά και επίπονη σκέψη.Το 1688, σε ηλικία 46 ετών, εξελέγη μέλος του Κοινοβουλίου και διέκοψε την ασχολία του με την επιστήμη. Επι δύο χρόνια παρακολουθούσε τις συνεδριάσεις χωβρίς ποτέ να ζητήσει το λόγο, ώσπου μία μέρα σηκώθηκε και ολο το Σώμα σίγησε για να ακούσει για πρώτη φορά τον μεγάλο άνδρα. Και τότε αυτός απλώς ζήτησε να κλείσουν ένα παράθυρο γιατί έκανε ρεύμα !! Στη συνέχεια διορίστηκε επόπτης και αργότερα διευθυντής του Εθνικού Νομισματοκοπείου, καθήκοντα που τον απομάκρυναν ακόμη περισσότερο από την επιστήμη. Συνέχισε να είναι και μέλος της Βασιλικής Εταιρίας της οποίας εξελέγη και πρόεδρος και επανεκλεγόταν εφ΄όρου ζωής. Στην ηλικία των 62 χρόνων έγραψε το έργο Optics (Οπτική), όπου συνόψισε τις εργασίες του για το φώς και εννέα χρόνια αργότερα έγραψε την δεύτερη έκδοση των Principia.
Ηταν σεμνός και ευαίσθητος στην κριτική. Δεν παντρεύτηκε ποτέ. Διατήρησε την όραση την ακοή και την πνευματική του διαύγεια μέχρι τον θάνατό του. Εν ζωή αναγνωρίστηκε από τους συμπατριώτες του ως ο μεγαλύτερος επιστήμονας που υπήρξε μέχρι τότε στον κόσμο. Το 1705 η βασίλισσα Αννα τον έχρισε Ιππότη. Πέθανε το 1727 σε ηλικία 85 χρόνων και τάφηκε στο Αββαείο του Ουεστμίνστερ στο Λονδίνο, δίπλα στους βασιλιάδες και τους εθνικούς ήρωες της Αγγλίας.